Lijekovi

Postupak odobravanja lijeka

U Republici Hrvatskoj u prometu može biti samo onaj lijek koji ima odobrenje za stavljanje u promet dano od Agencije za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) ili Europske komisije (EK).

HALMED daje odobrenje za stavljanje u promet za lijekove odobrene kroz nacionalni postupak i zajedničke europske postupke odobravanja lijekova: postupak međusobnog priznavanja (MRP - Mutual Recognition Procedure) i decentralizirani postupak (DCP - Decentralized Procedure), dok EK daje odobrenja za lijekove u centraliziranom postupku.

Odobrenje za stavljanje u promet može se dati samo za lijek za koji je temeljem stručno znanstvene ocjene dokumentacije o lijeku utvrđeno da je lijek odgovarajuće farmaceutske kakvoće te da je korist njegove primjene veća od rizika.

Stručno znanstvena ocjena provodi se prema unaprijed definiranim kriterijima te utvrđenim normama i standardima koje nalazimo u hrvatskim i europskim propisima i smjernicama vezanim za lijekove te prema najnovijim znanstvenim spoznajama.

Četiri postupka odobravanja lijekova:

U regulatornom okruženju Europske unije razlikujemo četiri postupka kojima lijek može dobiti odobrenje za stavljanje u promet:

  • centralizirani postupak,
  • decentralizirani postupak,
  • postupak međusobnog priznavanja i
  • nacionalni postupak.

U nastavku su detaljnije objašnjeni navedeni postupci odobravanja lijekova te su dane upute za podnošenje zahtjeva za pokretanje svakoga od njih.

Centralizirani postupak (CP)

U CP-u stručnu znanstvenu ocjenu dokumentacije o lijeku provodi Europska agencija za lijekove (EMA), a odobrenje za stavljanje lijeka u promet daje EK te ono vrijedi za sve zemlje članice Europske unije (EU). U ocjenu kakvoće, djelotvornosti i sigurnosti svakog lijeka pri EMA-i uključeni su stručnjaci iz svih zemalja članica Europske unije pa tako i Republike Hrvatske.

Ovaj je postupak obvezan za lijekove s novim djelatnim tvarima namijenjenima liječenju HIV-a/AIDS-a, raka, dijabetesa, neurodegenerativnih bolesti, autoimunih bolesti i drugih imunoloških disfunkcija i virusnih bolesti; lijekove dobivene biotehnološkim postupcima (npr. genetičkim inženjerstvom), lijekove za naprednu terapiju (genska terapija, terapija somatskim stanicama ili tkivno inženjerstvo) te lijekove za liječenje rijetkih i teških bolesti (tzv. "orphan medicinal products"). Jednako tako, centralizirani postupak je moguć, ali nije obvezan za lijekove koji predstavljaju značajnu terapijsku, znanstvenu ili tehničku inovaciju ili je izdavanje odobrenja u interesu bolesnika u EU te za generičke lijekove centralizirano odobrenih lijekova.

Danom pristupanja Republike Hrvatske EU sve odluke o odobrenju za stavljanje lijeka u promet na temelju CP u EU postale su važeće i za Republiku Hrvatsku.

Više informacije o centralizirano odobrenim lijekovima kao i uputama kako doći do odgovarajućih podataka o njima dostupne su na internetskim stranicama EMA-e, u dijelu Find medicine, odnosno u bazi lijekova HALMED-a kojoj možete pristupiti preko poveznice lijekovi/HALMED baza lijekova.

Podnošenje zahtjeva za pokretanje postupka

Kod CP-a se zahtjev i dokumentacija o lijeku podnosi EMA-i, a više informacija o centraliziranom postupku, načinu podnošenja zahtjeva te tijeku postupka dostupno je na internetskim stranicama EMA-e, odnosno ovdje.

Postupak međusobnog priznavanja (MRP) i decentralizirani postupak (DCP)

MRP i/ili DCP postupci temelje se na međusobnom priznavanju (mutual recognition) i prihvaćanju stručno znanstvene ocjene jedne od zemalja članica EU, a u svrhu davanja odobrenja za lijek u svim ostalim zemljama članicama u kojima je zahtjev podnesen. Republika Hrvatska u navedenim postupcima može sudjelovati kao referentna država članica (RMS) koja vodi postupak ocjene dokumentacije o lijeku ili država sudionica u postupku (CMS). Lijek odobren na jedan od ova dva načina može biti u prometu u Republici Hrvatskoj i u više država članica EU, ovisno o tome koliko je država članica sudjelovalo u tim postupcima.

Pod decentraliziranim postupkom (DCP) za davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka podrazumijeva se postupak davanja odobrenja koji istovremeno započinje u referentnoj i u drugim državama članicama EU koje sudjeluju u postupku. Obvezan je za lijekove za koje se ne provodi centralizirani postupak davanja odobrenja, koji još nisu dobili odobrenje za stavljanje u promet u EU i koji će biti u prometu u više od jedne države članice EU. Riječ je o postupku koji se pokreće ako lijek nije nacionalno odobren ni u jednoj zemlji članici, a nositelj odobrenja želi imati lijek na tržištu u dvije ili više zemalja članica. U tom postupku referentna država članica prvi put ocjenjuje dokumentaciju o lijeku uz aktivno sudjelovanje svih država koje su u postupku.

S druge strane, postupak međusobnog priznavanja (MRP) za davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka započinje nakon što je lijek odobren u referentnoj državi članici. Prema odabiru nositelja odobrenja, u postupak se uključuju i druge države članice EU. Obvezan je za lijekove za koje se ne provodi CP ili DCP i koji će biti u prometu u više od jedne države članice Europske unije. Referentna država, u kojoj je lijek odobren nacionalnim postupkom, dostavlja svoje izvješće o ocjeni dokumentacije o lijeku ostalim državama u postupku. Jednako kao i u DCP-u, nakon završetka postupka svi dokumenti su harmonizirani (Sažetak opisa svojstava lijeka, Uputa o lijeku i označavanje lijeka), a odobrenje za stavljanje u promet izdaje se nacionalno i vrijedi za teritorij države članice.

Podnošenje zahtjeva za pokretanje postupka

Detaljnije informacije o MRP i DCP postupcima dostupni su na internetskim stranicama Koordinacijske grupe za postupak međusobnog priznavanja i decentralizirani postupak za humane lijekove (CMDh), odnosno ovdje.

HALMED je na svojim internetskim stranicama u dijelu MRP/DCP postupci objavio proceduru za pokretanje MRP/DCP postupka koja uključuje objašnjenje kako se pokreće postupak u slučaju kada je Republika Hrvatska odabrana kao referentna zemlja (RMS), koje podatke treba sadržavati zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet te su detaljnije opisani specifični zahtjevi Republike Hrvatske u MRP/DCP postupku.

Nacionalni postupak (NP)

Posljednji, četvrti postupak davanja odobrenja za stavljanje u promet lijeka u EU je nacionalni postupak, koji se provodi kad podnositelj zahtjeva želi lijek staviti u promet samo u jednoj državi članici te se rješenje nakon završenog postupka izdaje nacionalno i vrijedi samo na teritoriju te zemlje članice.

Podnošenje zahtjeva za pokretanje postupka u Republici Hrvatskoj prema MRP/DCP ili nacionalnom postupku:

  • Način podnošenja zahtjeva za davanje odobrenja u Republici Hrvatskoj propisan je Zakonom o lijekovima (Narodne novine, br. 76/13. i 90/14.) i Pravilnikom o davanju odobrenja za stavljanje lijeka u promet (Narodne novine, br. 83/13.).
  • Zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet HALMED-u može podnijeti fizička ili pravna osoba sa sjedištem u Europskoj uniji (u nastavku podnositelj zahtjeva).

Dokumentacija o lijeku:

Uz zahtjev podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti dokumentaciju o lijeku koja se dostavlja u obliku Zajedničkog tehničkog dokumenta (u nastavku CTD prema eng. Common Tehnical Document).

Osnovni dijelovi CTD-a jesu:

  • Modul 1: administrativni podaci i informacije o lijeku,
  • Modul 2: sažeci dokumentacije,
  • Modul 3: kakvoća,
  • Modul 4: izvješća o nekliničkim ispitivanjima,
  • Modul 5: izvješća o kliničkim ispitivanjima.

Struktura pojedinog modula CTD-a propisana je u Dodatku I. navedenog Pravilnika.

Sadržaj dokumentacije može varirati ovisno o skupini kojoj lijek pripada te odabranoj zakonskoj osnovi davanja odobrenja.

Dokumentacija o lijeku može biti u elektroničkom (eCTD ili Nees oblik) ili papirnatom obliku.

Dokumentacija o lijeku predaje se na hrvatskom ili engleskom jeziku, osim dokumentacije za koju je Pravilnikom propisano da se predaje na hrvatskom jeziku te se prilaže u preslici, osim onih dijelova dokumentacije za koje je propisano da se prilažu u izvorniku, odnosno preslici ovjerenoj kod javnog bilježnika.

HALMED je na internetskim stranicama, u dijelu Korisni naputci podnositelju zahtjeva - dokumentacija objavio upute podnositeljima zahtjeva u vezi pripreme i predaje elektroničke i/ili papirnate dokumentacije.

Cjelokupna elektronička dokumentacija može se dostaviti putem CESP-a ili pošte/kurirske službe na CD-u ili DVD-u na sljedeću adresu:
Agencija za lijekove i medicinske proizvode
Ksaverska cesta 4
10 000 Zagreb

Na navedenu adresu može se dostaviti i papirnata dokumentacija pri čemu je podnositelj zahtjeva obvezan dostaviti Module 1, 2, 3, 4 i 5 u pisanom obliku te dodatno Module 4 i 5 na elektroničkom mediju.

Uz dokumentaciju o lijeku podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti sljedeće dokumente:

Dokumenti koji se dostavljaju u izvorniku ili ovjerenoj preslici:

  1. Zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet podnosi se u izvorniku, na hrvatskom jeziku, posebno za svaki farmaceutski oblik i jačinu lijeka te potpisan od odgovorne osobe podnositelja zahtjeva. Predložak Zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka dostupan je ovdje.
  2. Obrazac prijave podnosi se u izvorniku, posebno za svaki farmaceutski oblik i jačinu lijeka te potpisan od odgovorne osobe podnositelja zahtjeva. Ispunjava se na hrvatskom ili engleskom jeziku. Obrazac prijave za davanje odobrenja dostupan je u dijelu Obrasci, odnosno pod poveznicom: Obrasci prijave za davanje/obnovu/izmjenu odobrenja za stavljanje lijeka u promet u RH.
  3. Pisana ovlaštenja:
    a) pisano ovlaštenje odgovorne osobe podnositelja zahtjeva kojim ovlašćuje osobu za podnošenje zahtjeva, potpisivanje obrasca prijave te komunikaciju u ime i za račun podnositelja zahtjeva tijekom postupka davanja odobrenja
    b) pisano ovlaštenje odgovorne osobe budućeg nositelja odobrenja, ako budući nositelj odobrenja nije ujedno i podnositelj zahtjeva, kojim ovlašćuje podnositelja zahtjeva za podnošenje zahtjeva za davanje odobrenja u njegovo ime
    c) pisano ovlaštenje odgovorne osobe podnositelja zahtjeva kojim ovlašćuje osobu za podnošenje zahtjeva, potpisivanje obrasca prijave te komunikaciju u ime i za račun podnositelja zahtjeva nakon davanja odobrenja.

Ako osoba ovlaštena za podnošenje zahtjeva, potpisivanje obrasca prijave te komunikaciju u ime i za račun podnositelja zahtjeva tijekom i nakon postupka davanja odobrenja nije zaposlenik podnositelja zahtjeva potrebno je dodatno dostaviti sljedeće ovlaštenje:

  • pisano ovlaštenje odgovorne osobe pravne osobe čiji je ovlaštena osoba zaposlenik (ovlaštenje poslodavca zaposleniku za obavljanje poslova u ime druge pravne osobe).

Dokumenti koji se dostavljaju u elektroničkom obliku:

  1. Dokaz o sjedištu podnositelja zahtjeva, a ako je budući nositelj odobrenja druga fizička ili pravna osoba od podnositelja zahtjeva, dokaz da se sjedište budućeg nositelja odobrenja nalazi na području Europske unije, ne stariji od šest mjeseci od dana podnošenja zahtjeva
  2. Pisana izjava nositelja odobrenja koji nema sjedište u Republici Hrvatskoj o imenovanju lokalnog predstavnika sa sjedištem u Republici Hrvatskoj i njegovi kontakt podaci
  3. Ugovor između proizvođača lijeka odgovornog/ih za puštanje serije lijeka u promet i budućeg nositelja odobrenja ili podnositelja zahtjeva, ako proizvođač i budući nositelj odobrenja ili podnositelj zahtjeva nisu ista osoba
  4. Dokaz da budući nositelj odobrenja ima od Agencije odobrenu odgovornu osobu za farmakovigilanciju s prebivalištem u Republici Hrvatskoj odnosno dokaz o predanom zahtjevu Agenciji za odobrenje odgovorne osobe za farmakovigilanciju s prebivalištem u Republici Hrvatskoj
  5. Dokaz o plaćenim troškovima postupka davanja odobrenja
  6. Dokaz o uplaćenoj upravnoj pristojbi u iznosu od 225 HRK za svaki farmaceutski oblik i jačinu lijeka.

Tijek postupka odobravanja lijeka pri HALMED-u

Ocjena urednosti zahtjeva

Zaprimanjem zahtjeva HALMED ocjenjuje urednost zahtjeva na način da regulatorni stručnjaci pregledavaju administrativne podatke, utvrđuju njihovu usklađenost s važećim regulatornim propisima te dodatno utvrđuju je li dostavljena dokumentacija cjelovita i u propisanom obliku sukladno predloženoj zakonskoj osnovi i skupini lijeka.

Prilikom ocjene urednosti utvrđuje se između ostalog i sljedeće:

  • cjelovitost dokumentacije općenito, cjelovitost priloženih obrazaca i ostalih podatka,
  • jesu li propisani dokumenti dostavljeni u odgovarajućem formatu,
  • usklađenost dostavljene dokumentacije s predloženom zakonskom osnovom prema zahtjevima nacionalnih i europskih propisa i smjernica,
  • imaju li sva predložena mjesta proizvodnje lijeka odgovarajuću dozvolu za proizvodnju,
  • itd.

Za sve utvrđene nedostatke, podnositelju će biti poslana Obavijest o nevaljanosti zahtjeva te će mu biti dan rok za dopunu dokumentacije.

Nakon što se utvrdi da je uredan, zahtjev se prosljeđuje u odgovarajuću koordinaciju Odsjeka za regulatorne poslove (nacionalnu ili MRP/DCP koordinaciju), ovisno o vrsti postupka. Regulatorni stručnjaci u koordinacijama prate i koordiniraju tijek predmeta do izdavanja odobrenja.

Ocjena dokumentacije

Nakon što je utvrđeno da je zahtjev uredan, koordinatori zahtjev prosljeđuju na postupak ocjene dokumentacije. Ocjena dokumentacije o lijeku predstavlja kritički osvrt na dostavljene podatke u odnosu na važeće propise i smjernice u Republici Hrvatskoj i Europskoj Uniji te u odnosu na najnovija znanstvena i tehnološka dostignuća na području razvoja, proizvodnje, provjere kakvoće, ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti primjene lijekova.

Ocjenitelj kakvoće ocjenjuje farmaceutsku, kemijsku i biološku dokumentaciju o farmaceutsko-kemijskom razvoju, proizvodnji i provjeri kakvoće lijeka.

Neklinički i klinički ocjenitelji ocjenjuju dokumentaciju o ne-kliničkim ispitivanjima na životinjama i kliničkim ispitivanjima na ljudima koja su provedena tijekom razvoja lijeka u svrhu dokaza sigurnosti primjene i djelotvornosti lijeka.

Ocjena dokumentacije o kakvoći te ocjena nekliničke i kliničke dokumentacije provode se u Odsjeku za Ocjenu kakvoće, sigurnosti i djelotvornosti lijekova.

Ocjenitelj Odsjeka za farmakovigilanciju i racionalnu farmakoterapiju ocjenjuje dokumentaciju o sigurnosti primjene lijeka, poput dokumentacije o prikupljenim nuspojavama lijeka i plan upravljanja rizicima.

Ocjenitelj Odsjeka za regulatorne poslove provodi ocjenu podataka o provedenom ispitivanju razumljivosti upute o lijeku.

O provedenoj ocjeni zaduženi ocjenitelji pišu detaljno izvješće o ocjeni dokumentacije. To je interni dokument Agencije u koji se upisuju podaci o pregledu sadržaja svake cjeline dokumentacije uz kritički osvrt na podatke bitne za donošenje mišljenja. Također se prema potrebi navode pitanja koja je potrebno uputiti podnositelju zahtjeva.

Pitanja podnositelju zahtjeva podijeljena su na pitanja koja predstavljaju potencijalni rizik za javno zdravlje (veći nedostaci) i pitanja za koja su potrebna dodatna pojašnjenja (manji nedostaci).

Ako podnositelj zahtjeva na pitanja koja predstavljaju potencijalni rizik za javno zdravlje ne odgovori na odgovarajući način, navedeno predstavlja prepreku za davanje odobrenja.

Tijekom ocjene dokumentacije o lijeku moguće je od podnositelja zahtjeva zatražiti dostavu uzorka i dokumentacije za laboratorijsko ispitivanje lijeka po odluci i u obimu koji odredi voditelj Odsjeka za ocjenu u dogovoru s voditeljem Odjela službenog laboratorija za provjeru lijekova - OMCL-a. Rezultati ispitivanja uzoraka lijeka tijekom postupka ocjene i eventualne primjedbe u vezi dobivenih rezultata i analitičkih postupaka su sastavni dio izvješća o ocjeni dokumentacije o kakvoći lijeka.

Dodatno, svako izvješće o ocjeni dokumentacije pregledavaju, revidiraju, donose konačno mišljenje i supotpisuju ocjenitelji s najvećim iskustvom u ocjeni dokumentacije o lijeku u HALMED-u u određenom području. U slučaju izrazito složenih pitanja, predmet se raspravlja i na internim radnim grupama ocjenitelja kako bi se osigurala konzistentnost ocjene i mišljenja te kako bi se osiguralo jednako tumačenje propisa i smjernica od strane svih ocjenitelja.

Ako su za ocjenu dokumentacije potrebna dodatna specifična znanja, Agencija može u postupku ocjene dokumentacije koristiti usluge vanjskog suradnika koji se usko i specijalizirano bavi određenim područjem.

Sastavni dio ocjene dokumentacije je i pregled prijedloga sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označivanja te ispravak predloženih tekstova koji moraju biti u skladu s dostavljenom dokumentacijom i važećim smjernicama koje reguliraju njihov format i sadržaj.

Povjerenstvo za lijekove

Po završetku ocjene, ocjenitelj obavješćuje odgovarajuću koordinaciju Odsjeka za regulatorne poslove. Nakon što koordinator prikupi sva izvješća u jednom postupku davanja odobrenja, predmet prosljeđuje na Povjerenstvo za lijekove tijelo koje se sastoji od unutarnjih stručnjaka HALMED-a, a na čije se sjednice prema potrebi pozivaju i vanjski stručnjaci. Za ocjenu cjelovite ne-kliničke i kliničke dokumentacije, odnosno svih zahtjeva koji obuhvaćaju ocjenu vlastitih ne-kliničkih i kliničkih ispitivanja, ili onih objavljenih u literaturi, koriste se uz ocjenitelje HALMED-a dodatno i vanjski stručnjaci, uglavnom liječnici specijalisti iz područja primjene lijeka, koji imaju specifična praktična znanja i iskustva u liječenju predmetnih indikacija, koja doprinose kvaliteti ocjene. Na sjednicama Povjerenstva za lijekove definiraju se konačni zaključci i pitanja koje je potrebno postaviti podnositelju zahtjeva. Sjednice povjerenstva održavaju se svaki tjedan u stalnom sazivu, a prema potrebi u širem sazivu uz korištenje usluga vanjskih suradnika. Raspored sjednica povjerenstva možete naći ovdje. O sjednicama Povjerenstva vode se zapisnici koji se prihvaćaju u roku od 2 dana nakon sjednice, a koje možete naći ovdje.

Zaključak o nedostacima

Nakon završene sjednice Povjerenstva te nakon prihvaćanja zapisnika, pojedina koordinacija u skladu s zaključcima Povjerenstva priprema Zaključak o nedostacima u dokumentaciji, službeni dopis podnositelju zahtjeva koji sadržava pitanja i komentare o dostavljenoj dokumentaciji te kojim se potražuje dostava dodatne dokumentacije, ako raspoloživi podaci nisu dostatni za pozitivnu ocjenu kakvoće, sigurnosti i djelotvornosti lijeka.

Završetak postupka

Nakon dostave tražene dopune dokumentacije i ocjene od strane ocjenitelja koji su postavili pitanja, postupak se završava davanjem ili uskratom odobrenja za stavljanje u promet.

Uz rješenje o davanju odobrenja za stavljanje u promet izdaju se i odobreni tekstovi sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označivanja te se predmetni lijek može staviti u promet u Republici Hrvatskoj.

Moguće je uz Rješenje o davanju odobrenja podnositelju zahtjeva predložiti mjere koje je dužan provesti nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet (eng. Follow-up measure, FUM ili Post-authorisation measures, PAM). Mjere nositelju odobrenja nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet ne mogu biti uvjet za stavljanje lijeka u promet niti ispunjavanje tih mjera smije utjecati na omjer rizika i koristi primjene lijeka. Mogu se tražiti samo oni podaci koji nisu podnositelju mogli biti dostupni do davanja odobrenja niti su odlučujući za donošenje ocjene o kakvoći, sigurnosti i djelotvornosti lijeka. Ako se nakon ocjene dopune dokumentacije donese mišljenje da je zahtjev za davanje odobrenja potrebno uskratiti, predmet se ponovo razmatra na sjednici Povjerenstva za lijekove.

Baza lijekova

Nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, osnovni podaci o odobrenom lijeku, uključujući odobren sažetak opisa svojstava lijeka i uputu o lijeku te javno izvješće o ocjeni dokumentacije za lijekove za koje je zahtjev za davanje odobrenja zaprimljen nakon pristupanja Hrvatske Europskoj uniji (1. srpnja 2013.), objavljuju se na mrežnoj stranici HALMED-a u dijelu Baza lijekova i dostupni su javnosti.

Javno izvješće o ocjeni dokumentacije o lijeku je sažetak cjelovitih detaljnih izvješća o ocjeni o lijeku koje ne sadržava detalje koji se smatraju poslovnom tajnom.

Izmjene i obnova odobrenja

Nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, Nositelj odobrenja dužan je tijekom cijelog životnog ciklusa lijeka HALMED-u prijavljivati sve izmjene u prvotno odobrenoj dokumentaciji. Izmjene mogu uključivati administrativne izmjene (npr. izmjenu adrese proizvođača lijeka), izmjene u dokumentaciji o kakvoći lijeka (npr. promjene proizvodnog postupka, metoda laboratorijske provjere kakvoće), izmjene u sigurnosnim podacima koje nastaju temeljem novih informacija dobivenih praćenjem lijeka u prometu (npr. uvrštavanje novih nuspojava u uputu o lijeku) te izmjena u indikacijama (dodavanje ili izostavljanje indikacija). Nositelj odobrenja dužan je pratiti najnovija znanstveno tehnološka dostignuća na području razvoja, provjere i regulative lijekova i implementirati ih putem izmjena u odobrenje za lijek koji se nalazi u prometu.

Pet godina nakon prvog davanja odobrenja, omjer rizika i koristi odobrenog lijeka još jednom se procjenjuje u postupku obnove odobrenja. Ovisno o ishodu ove procjene, odobrenje može biti obnovljeno na neograničeno vremensko razdoblje ili se postupak obnove mora ponovo provoditi nakon narednih pet godina.

Na vrh stranice